哥伦比亚大学的研究团队揭示了美国黑人中普遍存在的ABCA7基因变异如何提升阿尔茨海默病的发病风险。
这些基因变异通过减少神经肽Y的水平来加速神经退行性变化，而神经肽Y是维持大脑突触和神经元弹性所必需的蛋白质。
“我们的研究不仅加深了对阿尔茨海默病的理解，还为开发能够阻止或逆转疾病进展的治疗方案提供了新的思路，”研究负责人、哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院神经科学副教授Caghan Kizil博士表示。
为何重要?
大约十年前，ABCA7基因的变异首次被发现与阿尔茨海默病的高风险相关，但其具体机制仍不明确。
在多个种族和民族中，ABCA7变异与阿尔茨海默病的高风险相关，但在美国黑人群体中尤为突出。与广为人知的APOE4基因相比，ABCA7变异与美国黑人阿尔茨海默病的关联更为紧密，而APOE4基因则是影响美国白人群体的主要阿尔茨海默病基因。
深入了解ABCA7等遗传风险因素的分子机制对于新药物的研发至关重要。
斑马鱼作为研究模型
在这项研究中，Kizil及其团队在斑马鱼的神经元中删除了ABCA7基因的一个拷贝（模拟人类基因的缺失）。这种斑马鱼模型使得研究团队能够在几周内获取关于阿尔茨海默病变异的信息，而其他动物模型通常需要数月或数年的时间。
研究人员在斑马鱼中发现，缺失ABCA7拷贝导致大脑各个区域神经肽Y的表达降低，尤其在记忆中心海马体中表现得最为明显。
Kizil表示：“神经肽Y水平的降低损害了神经发生，减少了突触密度，这两者都是阿尔茨海默病病理的重要因素。”
在人体细胞中，研究人员在多能干细胞衍生的神经元中观察到了相同的过程，并发现阿尔茨海默病患者大脑中保护性神经肽Y通路受损的迹象。
研究团队通过恢复神经肽Y或其通路中的其他成分，成功挽救了斑马鱼的突触完整性，突显了阿尔茨海默病潜在的治疗靶点。
参考文献
更多信息
这项名为“abca7依赖的神经肽Y诱导是通过BDNF/NGFR信号传导阿尔茨海默病突触恢复所必需的”的研究于8月30日发表在《细胞基因组学》杂志上。
其他贡献者（来自哥伦比亚大学，除非另有说明）：Huseyin Tayran, Elanur Yilmaz, Prabesh Bhattarai, Yuhao Min（佛罗里达梅奥诊所），Xue Wang（佛罗里达梅奥诊所），Yiyi Ma, Ni Wang（佛罗里达梅奥诊所），Inyoung Jeong（挪威科技大学），Nastasia Nelson, Nada Kassara, Mehmet Ilyas Cosacak（德国神经退行性疾病中心），Ruya Merve Dogru, Dolly Reyes-Dumeyer, Jakob Mørkved stense（挪威科技大学），Joseph S. Reddy（佛罗里达梅奥诊所），Min Qiao, Delaney Flaherty，Tamil Iniyan Gunasekaran, Zikun Yang, Nathalie Jurisch-Yaksi（挪威科技大学），Andrew F. Teich, Takahisa Kanekiyo（佛罗里达州梅奥诊所），Giuseppe toto, Badri N. Vardarajan, Ozkan Is（佛罗里达州梅奥诊所），nilfer Ertekin-Taner（佛罗里达州梅奥诊所）和Richard Mayeux。
这项研究得到了国家老龄化研究所（R01AG067501, U24AG056270, RF1AG066107, U01AG046139, U19AG074879和R01AG061796）、哥伦比亚大学谢弗研究学者奖、汤普森家族基金会加速阿尔茨海默病和相关神经系统疾病药物探索计划、陶布研究所新兴研究补助金（TIGER）、托夫勒学者计划、阿尔茨海默病协会Zenith奖的支持，以及挪威研究委员会的FRIPRO研究资助。
Caghan Kizil是Neuron-D GmbH的联合创始人、股东和科学顾问，该公司未对本研究提供财务支持或影响。
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